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听单忠艳训练谈背后的故事

2024 CDS大会上，中国医科大学附庸第一病院的单忠艳训练主抓《甲状腺眼病养息新进展》专题会，引起参会的内分泌众人们世俗温顺。其中，信达生物行将上市的替妥尤单抗打针液吸睛无数，当作内分泌医新手中养息甲状腺眼病的有劲“火器”，有望开启中国甲状腺眼病养息的新纪元。医学界特邀单忠艳训练，在CDS现场独家共享国产替妥尤单抗研发之路以及养息甲状腺眼病的背后故事。

甲状腺眼病是与甲状腺疾病（主如果Graves病）密切干系的一种器官特异自己免疫性疾病[1]，其发生率占Graves病的25%~40%，总的患病率为0.09%~0.3%[2]。甲状腺眼病临床进展存眼睑戒备、眼球超过、眼球举止侵略，斜睨，显露性角膜病变和视精神病变等，患者经常嗅觉眼睛胀痛、眼睑红肿，畏光啼哭，概念着落，复视（看东西重影），对患者的样子和生存质地带来严重影响，甚而带来行状，婚配，形态气象的编削。

甲状腺眼病病理特征所以眼球后及眶周组织浸润性病变为主。这种病变包括眼眶成纤维细胞（OF）、脂肪细胞增多，大批淋巴细胞浸润，糖胺聚糖，尤其透明质酸合成增多，后期会出现纤维化，进而导致水肿和眼眶容积加多，眼球超过以及相应的眼眶炎症进展、视神经的压迫症状[3]。

从发病机制来看，胰岛素样滋长因子1受体（IGF-1R）起到关节的致病作用。IGF-1R抒发在甲状腺眼病患者的眼眶成纤维细胞、B细胞和T细胞，并和促甲状腺激素受体（TSHR）变成IGF-1R/TSHR后通路串扰。如果激活这个通路，就会刺激成纤维细胞活化，进而增殖分化成肌成纤维细胞和脂肪细胞，导致组织重塑[3]。

替妥尤单抗是针对IGF-1R的单克隆抗体，其作用机制主如果[3，4]：1、通过特异性联结IGF-1R，阻断IGF-1与IGF-1R的联结，从而收敛IGF-1介导的信号传导，收敛成纤维细胞的增殖，以及向脂肪细胞和肌成纤维细胞的分化；2、同期收敛CD4+ T细胞召募至眼眶，减少炎性细胞因子的分泌和减少透明质酸和其他糖胺聚糖的合成，镌汰炎症和免疫响应，镌汰眼眶组织的增生和肌肉的纤维化，从而改善甲状腺眼病患者突眼、眼球通顺侵略、复视和眼部充血水肿等症状和体征。替妥尤单抗还是在2020年1月获取好意思国FDA批准上市，成为民众首个亦然刻下唯独一款养息甲状腺眼病的靶向生物药。

现在，中重度举止期甲状腺眼病一线养息决策是糖皮质激素静脉冲击养息，激素冲击养息对改善眼眶炎症进展存较好的作用，然则存在突眼改善不睬念念以及激素干系全身反作用等问题。作念为临床医师，面临甲状腺眼病，咱们手中枯竭强有劲的内科养息“火器”，终末患者不得不去作念手术。信达生物自主研发的替妥尤单抗打针液上市后，为甲状腺眼病患者提供了一种全新的养息采取，和传统的糖皮质激素冲击养息比拟，替妥尤单抗的上风是让患者即放置眼部炎症，又让眼球回落，改善突眼和斜睨，某种进度上说不错取代眼科医师的手术刀。

国内在替妥尤单抗方面的研发速率相当令东说念主颤抖。相较于国际的替妥尤单抗，信达生物的替妥尤单抗打针液作念了很好的剂型改造，咱们团队参与了信达生物替妥尤单抗在国内的II和III期参谋，服从令东说念主兴隆。III期参谋（RESTORE-1参谋）共纳入82例患者，按照2:1立时期派到替妥尤单抗组和抚慰剂组。养息期间为24周。

领先，咱们看主要参谋绝顶，第24周时参谋眼的眼球超过粗野率（即参谋眼的眼球超过较基线减少≥2mm，且不伴有对侧眼眼球超过加多≥2mm的受试者百分比）。服从娇傲替妥尤单抗组眼球超过粗野率85.8%显耀高于抚慰剂组3.8%，这种互异具有统计学好奇，相当昭着；具体来看眼球超过度的变化，替妥尤单抗组眼球超过度较基线回落2.85mm，而抚慰剂组参谋眼的眼球回落0.02mm（P<0.0001），不错说没变化。很昭着，替妥尤单抗组昭着改善了患者突眼度。

第二，咱们看复视的变化。并吞II、III期参谋复视数据，养息24周时，替妥尤单抗组较抚慰剂组复视显耀改善。

第三，咱们再来看甲状腺眼病临床举止评分（CAS）的变化，第24周时，替妥尤单抗组参谋眼的CAS值达到0或1分的受试者百分比为83.5%，而抚慰剂组为16.6%（P<0.0001），替妥尤单抗组均显耀高于抚慰剂组。

终末，咱们概括分析眼球总粗野率。眼球总粗野包括了眼球超过回落2mm同期CAS着落大于就是2分。第24周时，替妥尤单抗组参谋眼的眼球总粗野率为80.2%，而抚慰剂组只消3.6%；这种互异相当显耀（P<0.001）。

概括以上参谋服从替妥尤单抗梗概显耀改善甲状腺眼病患者的眼球超过度，疾病举止进度和生存质地，且参谋养息期间，举座安全性致密。

信达生物的替妥尤单抗打针液新药上市央求本年5月已被国度药品监督科罚局药品审评中心（CDE）受理，并纳入优先审评，是中国首个陈述上市的IGF-1R单克隆抗体，预测2025年3月获批上市。当作具有翻新作用机制的生物药，有望填补国内甲状腺眼病养息限制60年来无新药可用的空缺，倨傲国内甲状腺眼病养息的临床需求，为中国甲状腺眼病患者带来有用，安全，可及的养息妙技，可能编削将来甲状腺眼病的养息政策和临床试验。

我也看到2022年ATA和ETA荟萃发布了甲状腺眼病科罚的众人共鸣，将替妥尤单抗推选为伴有显耀突眼和复视的中重度甲状腺眼病患者的首选养息[5]，这也充分确定了替妥尤单抗在改善突眼和复视方面的显耀疗效。

国内的临床参谋服从相当令东说念主雀跃，当作临床医师我相当期待替妥尤单抗在国内尽快上市，服务于临床，比拟国外的药物能有更好的价钱上风，造福更弘大的甲状腺眼病患者。

众人简介

单忠艳

内分泌与代谢病科主任医师

主任医师、训练、博士/硕士参餬口导师

中国医科大学附庸第一病院内分泌代谢病科主任

国度卫生健康委共建甲状腺疾病诊治要点实验室主任

中华医学会内分泌学分会副主任委员、甲状腺学组组长

中国内分泌代谢病医师协会副会长

辽宁省医学会内分泌学分会前任主任委员

主要参谋场所为甲状腺疾病、代谢概括征。主抓课题20余项包括国度科技撑抓筹算课题、国度当然科学基金荟萃基金要点技俩和面上技俩等

参考文件：

[1].Rashad, R.; Pinto, R.; Li, E.; Sohrab, M.; Distefano, A.G. Thyroid Eye Disease. Life 2022, 12, 2084.

[2].Bartalena L, Gallo D, Tanda ML, Kahaly GJ. Thyroid Eye Disease: Epidemiology, Natural History, and Risk Factors. Ophthalmic Plast Reconstr Surg. 2023 Dec 1;39(6S):S2-S8.

[3].Lanzolla G, Marinò M, Menconi F. Graves disease: latest understanding of pathogenesis and treatment options. Nat Rev Endocrinol. 2024 Nov;20(11):647-660. doi: 10.1038/s41574-024-01016-5. Epub 2024 Jul 22. PMID: 39039206.

[4].Ugradar S, Malkhasyan E, Douglas RS. Teprotumumab for the treatment of Thyroid eye disease. Endocr Rev. 2024 Jun 5:bnae018. doi: 10.1210/endrev/bnae018. Epub ahead of print. PMID: 38838219.

[5].Burch HB, Perros P, Bednarczuk T, Cooper DS, Dolman PJ, Leung AM, Mombaerts I, Salvi M, Stan MN. Management of thyroid eye disease: a Consensus Statement by the American Thyroid Association and the European Thyroid Association. Eur Thyroid J. 2022 Dec 8;11(6):e220189. doi: 10.1530/ETJ-22-0189. PMID: 36479875; PMCID: PMC9727317.

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